О МЕДИЦИНСКОЙ ХИМИИ И ЗОЛОТОЙ МЕДАЛИ ИМ. АКАДЕМИКА С.В. ВОНСОВСКОГО

Завершающее сезон перед летними каникулами заседание президиума УрО РАН, состоявшееся 17 июня, прошло не совсем обычно: к научному докладу академика В.Н. Чарушина «Медицинская химия — важнейшее направление органического синтеза» через Интернет добавились выступления коллег из других регионов, благодаря чему обсуждение темы фактически превратилось в полноценный научный семинар. Безусловно, планируя это новшество, президиум руководствовался чрезвычайной актуальностью проблематики; напомним, что год назад на заседании президиума уже заслушивался доклад по моделированию развития вирусных инфекций, подготовленный академиком Г.Н. Рыковановым и членом-корреспондентом С.Н. Лебедевым (РФЯЦ-ВНИИТФ, г. Снежинск).

В заглавном докладе семинара Валерий Николаевич отметил, что создание и рациональное применение новых лекарственных препаратов — один из важнейших приоритетов стратегии научно-технологического развития РФ, определенных указом Президента страны от 01.12.2016 г. Это стало особенно очевидно в последние два года и сегодня, с началом еще одной волны пандемии. Однако, напомнил академик, продолжают собирать свои жертвы и бактериальные инфекции: например, по-прежнему остается серьезнейшей угрозой туберкулез, особенно вновь возникшие формы со множественной лекарственной устойчивостью. По образному выражению генерального директора Всемирной организации здравоохранения доктора М. Чен, «устойчивость к противомикробным препаратам представляет собой замедленное цунами».

Современное здравоохранение невозможно представить без синтетических лекарственных препаратов. Медицинская химия как отрасль органической, использующая последние достижения математического моделирования, физической и квантовой, компьютерной химии, биохимии, молекулярной биологии, фармакологии и медицины и в этом смысле являющаяся интегрирующей наукой, сформировалась в середине прошлого века. А сама эра химиотерапии начинается с Пауля Эрлиха, лауреата Нобелевской премии 1908 г. и Фридриха Баера, основавшего в 1899 г. первое в мире фармацевтическое производство аспирина. Далее Валерий Николаевич кратко осказал о значимости препаратов гетероциклического ряда и о развитии уральской школы медицинской химии в контексте прогресса этой отрасли.

Он подчеркнул, что на тысячи и десятки тысяч синтезированных химиками веществ до медицинской практики доходят считанные десятки. Доходы любой из десяти крупнейших мировых фармкомпаний превосходит весь фармрынок России. Объем мирового фармацевтического рынка превышает триллион долларов, причем США и Китай занимают более половины этого рынка, а доля России является довольно скромной (менеe 3%). Однако фармпромышленность РФ, восстановившись после полного разгрома в 1990-е годы, уверенно демонстрирует в последнее десятилетие хорошие ежегодные темпы прироста. Принятая в 2009 г. программа «Фарма 2020» стала одной из самых успешных отраслевых программ. Улучшается структура российского фармрынка, однако доля оригинальных инновационных препаратов остается низкой и их создание — одна из актуальных задач медицинской химии. В стране появилось более десятка новых компаний, однако создание нового лекарственного препарата занимает порядка десяти лет и миллиардов затрат. Триазавирин зарегистрирован как противогриппозное средство в 2014 году, т.е. его продвижение «до аптеки» заняло семь лет. Лекарственное средство, в отличие от вакцины, невозможно разработать за год, и необходимо заранее иметь целый арсенал разных средств, чтобы быть готовым к ситуации, аналогичной пандемии ковида. Сейчас уже имеется большой объем данных эффективности триазавирина (а он демонстрирует достаточно широкий спектр активности), только за последние полтора года вышло порядка десяти статей, опубликованных разными исследовательскими группами России и Китая. Он уже вошел в протоколы департамента здравоохранения Москвы и Министерства обороны РФ, а коллеги из Новосибирска создали ингаляционную форму лекарства.

Далее академик В.Н. Чарушин перешел к ходу работ консорциума по медицинской химии, ставшего победителем грантового конкурса «Медицинская химия в создании лекарств нового поколения для лечения социально значимых заболеваний», головная организация которого — Институт органического синтеза УрО РАН. В консорциум входит 6 институтов РАН и 2 университета, работа ведется по трем основным направлениям: создание новых лекарственных средств против бактериальных и вирусных инфекций, препараты лечения онкозаболеваний и препараты нового поколения против нейродегенеративых заболеваний.

Из разработок членов консорциума Валерий Николаевич отметил препарат против широкого спектра вирусов гриппа «Камфецин» (Новосибирский институт органической химии — НИОХ СО РАН), продолжающий линию модификации природных активных соединений, уже получено разрешение на проведение его клинических испытаний. Совместно с ГНЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор» изучены соединения монотерпенового ряда, которые могут служит ингибиторами особо опасных вирусов. Институт физиологически активных веществ (ИФАВ РАН, г. Черноголовка Московской обл.) традиционно занимается препаратами, направленными против нейродегенеративных процессов. Институт проблем химической физики (ИПХФ РАН, г. Черноголовка) работает над проблемами доставки и лечения онкологических заболеваний на основе веществ — доноров азота. В Уральском федеральном университете ведутся работы по виртуальному скринингу триазавирина и его аналогов; совместно с Волгоградским медицинским университетом идет поиск ингибиторов цитокинового шторма. Сегодня уже найдены десятки соединений, которые подавляют синтез оксида азота и интерлейкина-6. Широким фронтом ведутся исследования по созданию не только противовирусных средств, но и нового семейства антигликирующих соединений — это важно для лечения последствий сахарного диабета. Идут работы по созданию антиагрегантных средств. В ИОС УрО РАН под руководством члена-корреспондента В.И. Салоутина разрабатываются новые антимикробные агенты на основе металлокомплексов салициловой кислоты и бипиридинов.

Остановился докладчик и на новых методах и приемах органического синтеза. Прежде всего это С-Н функционализация, основы которой были заложены еще 45 лет назад академиками О.Н. Чупахиным и И.Я. Постовским, а сейчас это направление признано во всем мире. Это и хемо-энзиматические синтезы, и методы асимметрического катализа. «Фактически сейчас пересматривается традиционная логика органического синтеза, то, что было написано в учебниках, когда мы сами были студентами», — завершил свое выступление академик В.Н. Чарушин.

Следом за основным докладом прозвучали несколько интернет-включений членов консорциума. Первым слово было предоставлено академику А.А Спасову (Волгоградский медицинский университет), который рассказал о направлениях работы по гранту: это поиск средств борьбы с цитокиновым штормом и новых антикоагулянтов. Для решения первой задачи была построена мультитаргетная нейросетевая модель в виде ансамбля нейронных сетей. Получив перспективные соединения от ИОС УрО РАН и УрФУ, волгоградские медики построили прогнозы, проанализировали их и приступили к исследованиям in vitro. К сожалению, ситуация осложнилась тем, что коммерческая фирма, которая должна была поставить культуру трансфицированных клеток с определенным типом рецепторов, попала под американские санкции и теперь надо либо искать другого поставщика, либо закупать материал для исследований в Китае. Удалось выявить несколько перспективных соединений, блокирующих цитокиновый шторм почти так же эффективно, как применяемый сегодня дексаметазон, но, в отличие от этого препарата, менее подавляющих естественный иммунитет, то есть снижающих риск развития внутрибольничных инфекций. Первые эксперименты in vivo на мышах дали положительный результат: двигательная и поисковая активность животных хорошо восстанавливались, однако исследования еще не завершены. Есть положительные результаты и по веществам, влияющим на коагуляцию крови. Сейчас такие отечественные препараты практически отсутствуют (а, например, при ковидной инфекции их прием идет до полугода и более), уже сейчас можно оформлять патенты и нарабатывать вещества для расширенных доклинических испытаний.

Следующим выступил заведующий отделом медицинской химии НИОХ СО РАН (г. Новосибирск) член-корреспондент Н.Ф. Салахутдинов, обративший внимание на ряд тревожащих его моментов. Прежде всего, он считает неверным резкий уклон в вакцинальный способ борьбы с ковид-19. Предупреждение очень важно, но, во-первых, есть уже заразившиеся люди (несколько миллионов в мире и несколько сотен тысяч у нас в стране), которых надо лечить, потому что вакцина им уже не поможет. Во-вторых, высокая мутационная способность вируса может привести к ситуации, когда существующие вакцины окажутся не так эффективны. Лекарственная терапия — инструмент более грубый, но и более надежный. Другое важное направление новосибирских ученых — борьба с болезнью Паркинсона. Это второе по распространенности нейродегенеративное заболевание в мире (после болезни Альцгеймера), самое эффективное лекарство от которого было создано более 45 лет назад, имеет ряд побочных эффектов и снижает свою эффективность при длительном приеме. Разработанный препарат протримин сейчас находится на первой стадии клинических испытаний, разрешение Минздрава на вторую стадию есть, а вот средств нет. Научные разработки в этом направлении не остановлены, но хотелось бы довести хотя бы один препарат до благополучного финала. Нариман Фаридович предложил изложить правительству эти аргументы от имени консорциума, чтобы как-то повлиять на ситуацию.

Научный руководитель Института физиологически активных веществ РАН (г. Черноголовка) член-корреспондент С.О. Бачурин начал с анализа данных по регистрации новых лекарственных препаратов в США. Три первых места (это свидетельствует о востребованности) занимают средства, направленные на борьбу с онкологией, инфекциями и заболеваниями центральной нервной системы. Создание лекарств последней группы более затратно как по времени, так и по денежным ресурсам, выше и риск неудачи. Это хорошо видно на примере болезни Альцгеймера: буквально на днях зарегистрирован новый препарат — пятый из существующих и первый с 2003 г., то есть почти два десятка лет никто в мире не мог создать вещество с доказанной эффективностью. Это связано прежде всего с тем, что нейродегенеративные болезни — мультифакторные, то есть начинают проявляться как болезнь лишь тогда, когда уже поражено огромное число разных молекулярных мишеней. ИФАВ РАН пошел по пути выделения ряда ключевых (триггерных) участков и создания мультитаргетного препарата, который смог бы действовать одновременно на несколько мишеней (хотя бы на 2–3 ключевые, что более реально с химической точки зрения). Удалось найти класс соединений, выбрать лидеров и показать, что они способны улучшать память и когнитивные функции в стандартных фармакологических тестах (эта работа проведена совместно с Университетским колледжем Лондона). Теперь предстоит оптимизировать эти соединения для доклинических испытаний.

Член-корреспондент Н.Э. Нифантьев (Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва) рассказал, что в рамках проекта институт работает в двух направлениях: во-первых, это препараты для стимуляции кроветворения, помогающие восстановлению организма после перенесенного заболевания; во-вторых, создание противоопухолевого агента мишень-направленного действия, содержащего два активных фермента. Были проведены детальные исследования природных активных веществ — полисахаридов, полученных из двух разных видов морских донных беспозвоночных — голотурий, называемых также «морскими огурцами». Выделены активные фрагменты, обладающие целым рядом ценных свойств и синтезированы как основа для будущих лекарств поддерживающего действия. Второе направление пока на начальной стадии, идет отработка синтеза исходных веществ. Николай Эдуардович также остановился на необходимости создания национальной базы скрининга биологической активности будущих лекарственных веществ. В арсенале врачей, подчеркнул он, должна быть широкая линейка препаратов: и для начальной стадии заболевания, и для средней тяжести. Также очень важна разработка не только лекарств прямого антивирусного действия, но и препаратов поддерживающей терапии.

Выступление директора химико-технологического института Уральского федерального университета М.В. Вараксина было сосредоточено на перспективных методах и подходах, направленных на оптимизацию и повышение эффективности процесса создания новых фармакологических препаратов. Прежде всего это приемы математического моделирования (молекулярный докинг и машинное обучение) — к традиционным in vitro и in vivo добавляется первой стадией in silico. В процессе создания оригинальных физиологически активных соединений на каждом этапе проводится прицельный биоскрининг на токсичность и специфическую активность кандидата в лекарственное средство в неразрывной связке с моделированием. Алгоритм действий по этой методике докладчик пояснил на примере разработок широкого ряда инновационных молекул азагетероциклического ряда, синтезированных в рамках проекта в УрФУ, которые представляют интерес для дальнейших исследований в отношении вирусных, онкологических и нейродегенеративных заболеваний.

В дискуссии по докладам, продолжавшейся более получаса, выступили академики В.П. Матвеенко, В.А. Черешнев. Поднималась проблема исследования механизма действия уже существующих лекарственных препаратов. Это отдельная задача, ведь зачастую механизм действия уже применяемых и эффективных препаратов далеко не ясен даже их авторам. Говорилось о необходимости формирования единой национальной базы (библиотеки) веществ, перспективных для создания лекарственных препаратов, которая позволила бы ускорить их разработку, о необходимости организации «центра оперативного реагирования» на уровне страны. Отдельная проблема — борьба с резистентностью бактерий и вирусов (это более фундаментальная проблема, но стратегически чрезвычайно перспективная). В заключение академик В.Н. Чарушин попросил оформить предложения выступавших как протокол заседания Уральского отделения для последующих обращений в РАН и Правительство РФ.

Президиум объявил конкурс 2021 г. на присуждение золотой медали им. академика С.В. Вонсовского. В качестве первого соискателя на эту награду внесена кандидатура академика В.Г. Шпака, остальные кандидаты могут быть выдвинуты в установленном порядке до 16 августа.

Президиум поддержал ходатайство Института философии и права УрО РАН о переаттестации после отчета директора ИФиП, кандидата политических наук В.С. Мартьянова.

Также президиум утвердил изменения в составе ученых советов Института геологии и геохимии им. А.Н. Заварицкого и, после обсуждения, Института экономики УрО РАН, поддержал проведение традиционных конференций Института физики металлов и представление ряда сотрудников Отделения к почетным званиям и наградам.